Geboren in Karlsruhe. Ihr Vater starb, als sie sechs Jahre alt war. Nach seinem Tod ging es der Familie finanziell schlechter, die Mutter bezog nur eine geringe Pension.

Mit siebzehn Jahren wurde Karoline Mitglied eines Damenstiftes in Frankfurt/Main. Als Stiftsdame studierte sie Philosophie, Geschichte, Literatur und Mythologie und entwickelte eine Sehnsucht nach einem selbstbestimmten Leben. Sie verliebte sich in Friedrich Carl von Savigny, der sie in den Kreis der Romantiker einführte. Sie schrieb Gedichte, was sie aber verheimlichte. Eng befreundet war sie mit Bettina von Arnim.

Savigny heiratete eine Schwester von Clemens von Brentano, Karoline von Günderrode lernte den Mythenforscher Friedrich Creuzer und seine dreizehn Jahre ältere Frau kennen. Die beiden verliebten sich ineinander, sie versprachen sich gegenseitig eine Liebe bis in den Tod. Doch Creuzer konnte sich nicht von seiner Frau trennen, er stellte sich eine Dreiecksbeziehung mit ihr und seiner Frau vor.

Als Creuzer nach der Rückkehr von einer Begegnung mit Karoline Ende Juni 1906 erkrankte und seine Frau ihn pflegte, versprach er ihr, sich von Karoline zu trennen. Nachdem Karoline die Nachricht von seiner Entscheidung gegen sie erhalten hatte, tötete sie sich mit einem Dolch am Rheinufer in der Nähe von Wiesbaden. Man fand ihre Leiche einen Tag später auf einer Landzunge am Rhein, ihr Oberkörper im Wasser.