Geboren in der Provinz Buenos Aires, Argentinien. Seine Eltern waren italienische Einwanderer. Er studierte Physik und Mathematik und wurde mit 28 Jahren Universitätsprofessor für Theoretische Physik. Er lebte einige Zeit in Paris, 1935 kehrte er nach Argentinien zurück. 1945 gab er seine Arbeit als Naturwissenschaftler auf.

Er arbeitete anschließend als Übersetzer und schrieb seine drei Romane. Er war Leiter der Kommission zur Aufdeckung der Verbrechen der argentinischen Militärdiktatur von 1976 bis 1983.

1984 erhielt er den Cervantespreis.

Später gab Sábato das Schreiben auf und arbeitete als Maler.